تشتت الصلبة كاستراتيجية لتحسين التوافر البيولوجي عن طريق الفم من المخدرات سيئة للذوبان في الماء

تشتت الصلبة كاستراتيجية لتحسين التوافر البيولوجي عن طريق الفم من المخدرات القابلة للذوبان في الماء سيئة
التشتت الصلبة هي واحدة من الاستراتيجيات الواعدة لتحسين التوافر البيولوجي عن طريق الفم من المخدرات سيئة للذوبان في الماء. عن طريق الحد من حجم الجسيمات المخدرات إلى الحد الأدنى المطلق، وبالتالي تحسين قابلية ترطيب المخدرات، والتوافر البيولوجي قد تحسنت بشكل ملحوظ. وعادة ما يتم تقديمها كمنتجات غير متبلورة، ويتم الحصول عليها أساسا من طريقتين مختلفتين رئيسيتين، على سبيل المثال، ذوبان وتبخر المذيبات. في الآونة الأخيرة، تم تضمين العوامل السطحيه لتحقيق الاستقرار في التركيبات، وبالتالي تجنب إعادة بلورة المخدرات وتقوية ذوبانها. كما تم تطوير عمليات التصنيع الجديدة للحصول على تفرق الصلبة للحد من عيوب العملية الأولية. في هذا الاستعراض، ويهدف إلى مناقشة التطورات الأخيرة المتعلقة بمنطقة التفرق الصلبة.
اختر خيارا لتحديد موقع / الوصول إلى هذه المقالة:
تحقق مما إذا كان لديك حق الوصول من خلال بيانات اعتماد تسجيل الدخول أو مؤسستك.

تكنولوجيا التشتت الصلبة الصيدلانية: استراتيجية لتحسين حل العقاقير السيئة الذوبان في الماء.
المؤلف: شوبهيت كومار، ساتيش K. غوبتا. قسم التكنولوجيا الصيدلانية، معهد ميروت للهندسة والتكنولوجيا، دلهي - روركي الطريق السريع، نه-58، باغبات كروسينغ، ميروت-250005، U. P. الهند.
اسم المجلة: براءات الاختراع الأخيرة بشأن تسليم الأدوية وصياغتها.
التوافر البيولوجي عن طريق الفم هو المشكلة الرئيسية عندما يتم تسليم عامل نشط للذوبان في الماء عن طريق الفم عن طريق الفم. للتغلب على هذه المشاكل، وقد أثبتت أنظمة التشتت الصلبة في الأدب لتعزيز خاصية حل من المخدرات سيئة للذوبان في الماء. وفي هذا الاستعراض، تناقش الجوانب الهامة التي يتعين مراعاتها أثناء إعداد أنظمة التشتت الصلبة، خصائص خصائص البوليمر وطرق التحضير للتشتت الصلب الذي يؤثر على معدل الذوبان. وقد وصفت تقنيات الصياغة والتقييم للتشتت الصلبة. القسم الأخير من المادة يسلط الضوء على براءات الاختراع والدراسات الأخيرة المتعلقة أنظمة التشتت الصلبة.
كلمات البحث: التوافر البيولوجي، الناقل، معدل حل، البوليمرات، تشتت الصلبة.
براءات الاختراع الأخيرة على تسليم المخدرات وصياغتها.
تيتل: تكنولوجيا التشتت الصلبة الدوائية: استراتيجية لتحسين حل العقاقير الضعيفة القابلة للذوبان في الماء.
المؤلف: شوبهيت كومار و ساتيش ك. غوبتا.
الانتماء: قسم التكنولوجيا الصيدلانية، معهد ميروت للهندسة والتكنولوجيا، دلهي - روركي الطريق السريع، نه-58، باغبات كروسينغ، ميروت-250005، U. P. الهند.
كلمات البحث: التوافر البيولوجي، الناقل، معدل حل، البوليمرات، تشتت الصلبة.
أبستراكت: التوافر البيولوجي عن طريق الفم هي المشكلة الرئيسية عندما يتم تسليم عامل نشط للذوبان في الماء عن طريق الفم عن طريق الفم. للتغلب على هذه المشاكل، وقد أثبتت أنظمة التشتت الصلبة في الأدب لتعزيز خاصية حل من المخدرات سيئة للذوبان في الماء. وفي هذا الاستعراض، تناقش الجوانب الهامة التي يتعين مراعاتها أثناء إعداد أنظمة التشتت الصلبة، خصائص خصائص البوليمر وطرق التحضير للتشتت الصلب الذي يؤثر على معدل الذوبان. وقد وصفت تقنيات الصياغة والتقييم للتشتت الصلبة. القسم الأخير من المادة يسلط الضوء على براءات الاختراع والدراسات الأخيرة المتعلقة أنظمة التشتت الصلبة.

إشعارات البحوث العلمية الدولية.
صياغة استراتيجيات لتحسين التوافر البيولوجي للأدوية الممتصة ضعيفا مع التركيز الخاص على أنظمة الاستحلاب الذاتي.
1 قسم الصيدلانيات، معهد بارول للصيدلة، ليمدا، واغوديا، فادودارا، غوجارات 391760، الهند.
2 قسم الكيمياء & أمب؛ بيوشيميستري، لورنتيان ونيفرزيتي، 935 رمزي ليك رود، سودبوري، أونتاريو، كندا P3E 2C6.
تلقى 1 أكتوبر 2018؛ مقبول 13 تشرين الثاني / نوفمبر 2018.
المحررين الأكاديميين: J. رينيسون، S. سيموفيتش، و A. S. زيدان.
حقوق الطبع والنشر © 2018 شويتا غوبتا إت آل. هذه المقالة هي مقالة الوصول المفتوح الموزعة تحت رخصة المشاع الإبداعي، والتي تسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط، بشرط ذكر العمل الأصلي بشكل صحيح.
ويزداد انتشار المرشحين للمخدرات غير القابلة للذوبان في الماء. وقد قدر أن ما يقرب من 60-70٪ من جزيئات الدواء غير قابلة للذوبان بشكل كاف في وسائل الإعلام المائية و / أو نفاذية منخفضة جدا للسماح للامتصاص كافية وقابلة للتكرار من الجهاز الهضمي (جيت) بعد تناوله عن طريق الفم. يجب على العلماء صياغة استراتيجيات مختلفة لتعزيز امتصاصهم. تم العثور على تركيبات ليبيديك لتكون نهجا واعدا لمكافحة التحديات. في هذه المقالة الاستعراض، وتناقش المزايا المحتملة والعيوب من التقنيات التقليدية المختلفة والنهج الأحدث على وجه التحديد أنظمة الاستحلاب الذاتي. يتم مراجعة مكونات مختلفة من أنظمة الاستحلاب الذاتي ومعايير اختيارهم بشكل نقدي. محاولات مختلف العلماء لتحويل السائل الذاتي الاستحلاب نظم تسليم المخدرات (سيدس) إلى الصلبة-سيدس عن طريق الامتزاز، رذاذ التجفيف، ليوفيليزاتيون، تذوب التحبيب، البثق، وهكذا دواليك لصياغة أشكال الدواء المختلفة مثل كبسولات الاستحلاب الذاتي، وأقراص، الكريات الإفراج التي تسيطر عليها، والخرز، المجهرية، الجسيمات النانوية، التحاميل، يزرع، وهكذا دواليك كما أدرجت. صياغة سدز هو استراتيجية محتملة لتقديم جزيئات جديدة من المخدرات مع التوافر البيولوجي المعزز في الغالب مع ضعف قابلية الذوبان في الماء. نظام الاستحلاب الذاتي يقدم مزايا مختلفة على غيرها من نظم تسليم المخدرات لديها القدرة على حل مختلف المشاكل المرتبطة المخدرات من جميع فئات نظام تصنيف الصيدلانية البيولوجية (بكس).
1 المقدمة.
وقد تم التحقيق على نطاق واسع استراتيجيات مختلفة لتعزيز التوافر البيولوجي للمخدرات سيئة الاستيعاب من أجل زيادة فعاليتها السريرية عندما تدار عن طريق الفم. وتشير التقديرات إلى أن ما بين 40٪ و 70٪ من جميع الكيانات الكيميائية الجديدة التي تم تحديدها في برامج اكتشاف الأدوية غير قابلة للذوبان بشكل كاف في الوسط المائي [1، 2]. وغالبا ما تعزى الزيادة في نسبة المرشحين الضعفاء للذوبان إلى التحسينات في تكنولوجيا التوليف، التي مكنت من تصميم مركبات معقدة للغاية، وتغيير في استراتيجية الاكتشاف من ما يسمى النهج الظاهري إلى النهج القائم على الهدف [3] . الخصائص الفيزيائية المختلفة التي تساهم في ضعف قابلية الذوبان في مختلف العقاقير تشمل بنية معقدة، حجم، الوزن الجزيئي عالية، ليبوفيليسيتي عالية، مركب H - الترابط إلى المذيبات، داخل الجزيئات H الترابط، بين الجزيئات H الترابط (التعبئة الكريستال)، البلورية، متعدد الأشكال أشكال، حالة تهمة الأيونية، ودرجة الحموضة، والملح شكل [4].
وقد اقترح على نطاق واسع قاعدة ليبينسكي من خمسة كنموذج تنبؤي نوعي لتقييم امتصاص المركبات التي تمتص ضعيفا. في وضع اكتشاف "القاعدة 5" تتوقع أن سوء امتصاص أو تخلل هو أكثر احتمالا عندما يكون هناك أكثر من 5 المانحة H - السندات، 10 H - السندات المستقبلة، والوزن الجزيئي أكبر من 500، ومحسوبة سجل P هو أكبر من 5. قاعدة خمسة يحمل فقط للمركبات التي ليست ركائز للناقلين النشطة وآليات تدفق المياه [5]. وهكذا، في تقييم الجسم الحي من المرشحين الجدد المخدرات في نموذج حيواني يتم تنفيذ لتقييم امتصاص المخدرات. تشكل الأدوية التي تمتص بشكل سيء تحديا لصياغة العلماء لتطوير شكل جرعات مناسب يمكن أن يعزز تواجدهم البيولوجي.
بشكل عام، يمكن صياغة العقاقير غير القابلة للذوبان بشكل جيد في ثلاثة أشكال مختلفة للتغلب على التحدي المتمثل في التركيبات الصلبة البلورية الاستيعابية، والتركيبات غير المتبلرة، والتركيبات الدهنية [6].
1.1. تركيبات بلورية صلبة.
تعديل الخصائص الفيزيائية والكيميائية مثل تشكيل الملح و ميكرونيزاتيون من مركب بلوري لزيادة مساحة السطح وبالتالي حل قد يكون أحد النهج لتحسين معدل حل الدواء. حجم الجسيمات حوالي 2-5 μ م يمكن أن يتحقق عن طريق ميكرونيزاتيون باستخدام مطحنة الهواء النفاثة. تكنولوجيا الكريستال النانوي يمكن أن تقلل من حجم الجسيمات البلورية إلى 100-250 نانومتر باستخدام الكرة طحن [7]، تكنولوجيات الغاز الكثيفة [8]، وهكذا دواليك. ومع ذلك، هذه الأساليب لها القيود الخاصة بها. على سبيل المثال، تكوين الملح من المركبات المحايدة غير ممكن. قد لا يكون الحد من حجم الجسيمات مرغوبا فيه في الحالات التي تعاني من ضعف قابلية البلل وصعوبات التعامل مع مساحيق دقيقة جدا [9].
1.2. تركيبات غير متبلورة.
وتشمل التركيبات غير المتبلرة "الحلول الصلبة" التي يمكن تشكيلها باستخدام مجموعة متنوعة من التقنيات بما في ذلك التجفيف بالرش وقذف الصهر [9-11]. وقد تشتمل التركيبات غير المتبلرة على مواد خافضة للتوتر السطحي والبوليمرات التي توفر نشاطا سطحيا أثناء التشتت.
وتشمل استراتيجيات الصياغة الأخرى التي اعتمدت على نطاق واسع لتعزيز التوافر البيولوجي لهذه العقاقير التعقيد مع سيكلودكسترينز [12]، وصياغة مقارنات البوليمر [13]، والجسيمات النانوية، والجسيمات النانوية الصلبة (سلن) [14]، واستخدام محولات النفاذية، و السطحي [15].
1.3. تركيبات الدهون.
في السنوات الأخيرة، وقد ركزت قدرا كبيرا من الاهتمام على أنظمة الناقل القائم على الدهون. النهج الأكثر شعبية هو دمج العنصر النشط للذوبان في الماء إلى مركبات دهنية خاملة مثل الزيوت، التشتت السطحي [16]، تشتت الصلبة، الجسيمات النانوية الصلبة، مستحلبات، الاستحلبات الدقيقة، النانومولسيونات، تركيبات الاستحلاب الذاتي (سيف)، مايكرو / تركيبات نانومولزيفينغ [17]، والجسيمات الشحمية [18]. ويقدم الجدول 1 إشارة موجزة عن استراتيجيات الصياغة الرئيسية والمزايا والعيوب الرئيسية لكل نهج [6].
2. تركيبات الدهون.
تركيبات الدهون عن طريق الفم من المخدرات هي مجموعة متنوعة من الصيغ وجود مجموعة واسعة من الخصائص. فائدة توحيد الصيغ القائمة على الدهون لتحسين امتصاص الجهاز الهضمي (جي) من الفقراء للذوبان في الماء، وأدوية مسعور موثقة بشكل جيد في الأدب. وتتكون هذه الأدوية عموما من دواء يذوب في مزيج من سواغ (5 فئات من سواغ) مع مجموعة واسعة من الخصائص الفيزيائية والكيميائية تتراوح بين الزيوت الثلاثية النقية، أحادية ودليسريد، ونسبة كبيرة من السطحي المحبة للدهون أو ماء و كوسوليفنتس. الجدول 2 يعطي نظام تصنيف واسع لمختلف تركيبات الدهون [19].
الآلية الأولية للعمل الذي من خلال صياغة الدهون يؤدي إلى تحسين التوافر البيولوجي هو عادة تجنب عملية بطيئة حل الذي يحد من التوافر البيولوجي للأدوية مسعور من أشكال الجرعة الصلبة. ويفضل أن تسمح الصيغة للدواء أن يبقى في حالة الذائبة في جميع أنحاء عبورها في جيت. يمكن تعزيز الدواء لامتصاص عن طريق صياغة الدواء كما سولوبيليزات داخل تشتت الغروانية. ويمكن تحقيق هذا الهدف من خلال صياغة الدواء في نظام الاستحلاب الذاتي. ومن بين المناهج المختلفة، اكتسب نظام تسليم الأدوية المستحلب المزيد من الاهتمام بسبب تعزيز التوافر البيولوجي عن طريق الفم مما يساعد على تقليل الجرعة، وملامح زمنية أكثر اتساقا لامتصاص الدواء، والاستهداف الانتقائي للدواء (ق) نحو نافذة امتصاص محددة في جيت، وحماية المخدرات (ق) من البيئة المعادية في الأمعاء [17].
2.1. أنواع أنظمة الاستحلاب الذاتي: الاستحلاب الذاتي، الاستحلاب الذاتي، ونظام تسليم الأدوية نانولزيفينغ الذاتي (سيدس، سمدس، و سنيدس)
سددس، سمدس و سنيدس هي مخاليط مستقرة من الناحية المادية مستقرة من النفط، السطحي، كوزورفاكت، وذوبان المخدرات المخدرات التي تشكل بسرعة وبشكل عفوي النفط الناعم في مستحلبات المياه، ميكروولزيونس، أو نانوولزيونس، على التوالي، عندما أدخلت في مراحل مائي تحت التحريض لطيف. وهكذا، يتم تشتيت الصيغ الاستحلاب الذاتي بسهولة في الجهاز الهضمي، حيث الحركة من المعدة والأمعاء الدقيقة يوفر التحريض اللازمة لاستحلاب.
وتشمل المزايا المحتملة للنظم الاستحلاب الذاتي 100٪ قدرة الانحباس المخدرات، صياغة مستقرة جسديا (ويمكن أيضا أن تكون مليئة كبسولات)، لا خطوة حل المطلوبة، وتشكيل حجم قطرة سوبيكرون، وبالتالي زيادة مساحة امتصاص السطح، وزيادة في معدل ومدى من امتصاص، وبالتالي زيادة التوافر البيولوجي. سيدس تسليم بكس الدرجة الثانية المخدرات بشكل فعال. كما أن لديهم القدرة على إيصال فعال لل بكس الفئة الثالثة، بكس الفئة الرابعة والأدوية الحساسة هيدروليكتيكالي. أنها توفر الحماية ضد تدهور المعدة. وعلاوة على ذلك، فإنها توفر لمحة زمنية متسقة مع خفض الجرعات، الجرعات التردد. فهي سهلة لتصنيع وتوسيع نطاق المتابعة. كما يوجه توزيع المخدرات في الجهاز اللمفاوي.
وقد وصفت سيدس بأنها النظم التي تنتج مستحلبات مع حجم قطرة بين 100 و 300 نانومتر في حين تشكل سمدس ميكروولزيونس شفافة مع حجم قطرة أقل من 50 نانومتر [20]. ومع ذلك، سيدز عموما يشير إلى جميع أنواع أنظمة الاستحلاب الذاتي ما لم ينص على خلاف ذلك، في حين يصف سنيدس النظم التي تشكل نانومولزيونس عند التشتت في وسائل الإعلام المائية [21].
عند مقارنته بالمستحلبات التي تكون حساسة وذات أشكال متناثرة، فإن تركيبات الاستحلاب الذاتي هذه مستقرة جسديا، مصنوعة بسهولة، وهي مناسبة للتسليم عن طريق الفم كجرعة وحدة في كبسولات الجيلاتين الناعمة أو الصلبة بسبب الطبيعة اللامائية. وهكذا، لمركبات المخدرات محبة للدهون التي تظهر حل معدل محدود امتصاص، وهذه النظم قد تقدم تحسنا في معدل ومدى امتصاص وتؤدي إلى المزيد من استنساخ الدم الوقت التشكيلات. ونظرا لأن هذه الأنظمة غير لامائية، فإنها توفر أيضا إمكانات كبيرة لصياغة الأدوية القابلة للتحلل الهيدرولوجي وإدارتها. تم العثور على سيدز أيضا لزيادة نفاذية الأمعاء وتقليل تأثير الرقم الهيدروجيني على امتصاص الدواء [22].
في حين أن الآلية الرئيسية التي يعتقد أن هذه المستحضرات لتحسين امتصاص الدواء هي من خلال القضاء على الحاجة إلى سولوبيليساتيون المخدرات قبل الامتصاص في الجهاز الهضمي (جيت)، قد تشمل آليات أخرى الحماية من تدهور الكيميائية والأنزيمية المترجمة في البيئة المائية لل جيت وتعزيز النقل اللمفاوي المخدرات، والتي تتحايل الكبد الأيض أولا تمرير [2]. الشكل 1 يعطي الرسم التخطيطي لنقل المخدرات المعوية من تركيبات القائمة على الدهون عبر البوابة والطرق اللمفاوية المساريقي [23].
سوف الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمادة المخدرات، وسواغ الدهون أنفسهم، وتشتت صياغة في الجسم الحي تحديد كل من امتصاص الدواء في جيت فضلا عن درجة مشاركة البوابة الوريدية والمسارات اللمفاوية المساريقي في المخدرات الشاملة استيعاب.
2.2. اختيار سواغ في تركيبات الاستحلاب الذاتي.
الاعتبار الرئيسي في اختيار السواغات المناسبة لأي تركيبة مستندة إلى الدهون هو في تحديد سواغ أو توليفها لديها القدرة على ذوبان جرعة الدواء بأكمله في وحدة تخزين مقبولة لإعطاء عن طريق الفم وحدة. وقد تبين أن الاستحلاب الذاتي يكون محددا لطبيعة زوج النفط / السطحي. تركيز السطحي ونسبة النفط / السطحي. ودرجة الحرارة التي يحدث فيها الاستحلاب الذاتي [33]. ودعما لهذه الوقائع، ثبت أيضا أنه لا يمكن أن تؤدي تركيبات سواغ الصيدلانية المحددة إلا إلى نظم فعالة للاستحلاب الذاتي. يجب أن يكون الدواء أيضا جسديا ومستقرة كيميائيا في صياغة وخصائص الإفراج عن المخدرات يجب أن تبقى ثابتة خلال العمر الافتراضي للصيغة. والشرط الأخير يعتمد على الاستقرار الفيزيائي والكيميائي للسواغات التي يجب رصدها بعناية أثناء تطوير الصياغة. وينبغي اختيار سواغ من قائمة تعتبر عموما سواغ "غراس" آمنة نشرت من قبل أوسدا أو من غيرها من المكونات غير النشطة المعتمدة ونشرها من قبل الوكالات التنظيمية. السواغات الرئيسية في نظام الاستحلاب الذاتي تشمل الدهون (الزيوت)، السطحي، و كوسورفاكتانت. وترد في الجدول 3 بعض الأمثلة على مختلف السواغات المستخدمة في المنتجات التجارية المختلفة.
2.2.1. الدهون / الزيوت.
ويمثل النفط واحدة من أهم سواغ في تركيبات الاستحلاب الذاتي لأنه يمكن أن يذوب كميات ملحوظة من المخدرات محبة للدهون، وتسهيل الاستحلاب الذاتي، وزيادة جزء من المخدرات محبة للدهون نقلها عن طريق الجهاز اللمفاوي المعوي، وبالتالي زيادة امتصاص من جي المسالك اعتمادا على الطبيعة الجزيئية للدهون الثلاثية [16، 46]. على الرغم من الإمكانيات الكبيرة التي توفرها هذه المواد السائلة للدهون، إلا أن عدد قليل جدا من المستحضرات القائمة على الدهون وصلت إلى سوق الأدوية. وهذا قد يكون راجعا إلى عدم كفاية المعلومات المتعلقة بالكيمياء الفيزيائية المعقدة نسبيا من الدهون والمخاوف بشأن صياغة المخدرات الكيميائية والاستقرار المادي. بالإضافة إلى هذه المخاوف، التفاعل بين صياغة مستندة إلى الدهون مع البيئة جي وتأثيره على امتصاص المخدرات هو أيضا مهم [2]. على سبيل المثال، وقد تبين أن الدهون القابلة للهضم لتكون أكثر فعالية بكثير من امتصاص المخدرات غير قابلة للذوبان، بالمقارنة مع الدهون غير قابلة للتلف (على سبيل المثال، البارافين السائل). الحمضية الدهنية طول السلسلة من الدهون يؤثر أيضا على امتصاص الدواء [47]. وقد استخدمت كل من الزيوت الثلاثية الثلاثية السلسلة والمتوسطة مع درجات مختلفة من التشبع لتصميم التركيبات الذاتي الاستحلاب. الزيوت الصالحة للأكل التي تمثل خيار سواغ الدهون المنطقية والمفضلة لتطوير سيدز لا يتم اختيارها في كثير من الأحيان بسبب ضعف قدرتها على حل كميات كبيرة من المخدرات محبة للدهون. وقد تم استخدام الزيوت النباتية المعدلة أو المحلاة على نطاق واسع نظرا لأن هذه السواغات تشكل أنظمة استحلاب جيدة مع عدد كبير من العوامل الخافضة للتوتر السطحي الموافق عليها للإعطاء عن طريق الفم وتعرض خصائص أفضل للذوبان في المخدرات [48]. أنها توفر المزايا الفسيولوجية والفسيولوجية، ومنتجاتها تدهور يشبه المنتجات النهائية الطبيعية من الهضم المعوي. إن مستخلصات السلسلة المتوسطة شبه الاصطناعية الجديدة، والتي يمكن تعريفها كمركبات محبة للخصائص مع خصائص السطحي، تستبدل تدريجيا زيوت الدهون الثلاثية المتوسطة العادية في أنظمة تسليم الأدوية ذات الاستحلاب الذاتي [49].
الدهون تمارس آثارها ربما من خلال العديد من الآليات المعقدة التي يمكن أن تؤدي إلى تغيير في الخصائص الصيدلانية البيولوجية للدواء، مثل زيادة معدل ذوبان الدواء والذوبان في السائل المعوي، وحماية الدواء من الكيميائية وكذلك تدهور الأنزيمية في وقطرات النفط، وتشكيل البروتينات الدهنية التي تعزز النقل اللمفاوي للعقاقير شديدة التحمل للدهون [48].
كمية الدهون الواردة في صياغة تؤثر أيضا على امتصاص الدواء في المقام الأول عن طريق الانحلال في جيت وربما من خلال تفعيل الهضم الدهون جي مما أدى إلى زيادة إفراز عصير البنكرياس والصفراء [50]. وبالتالي، يجب النظر في تأثير أي تركيبة تعتمد على الدهون على عمليات الهضم الدهون، لا سيما عندما يتم إعطاء وحدات جرعة متعددة من الصيغة القائمة على الدهون كجرعة واحدة، وهو أمر شائع للعديد من الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية.
2.2.2. السطحي.
خصائص الاستحلاب الذاتي تتطلب دمج كميات كبيرة نسبيا من السطحي في صياغة بالإضافة إلى مركبة الناقل المخدرات الزيتية. السطحي قد يحسن التقارب بين الدهون والغشاء المعوي أو زيادة نفاذية الغشاء المعوي. يزيد التوتر السطحي من النفاذية عن طريق التقسيم إلى غشاء الخلية ويعطل التنظيم الهيكلي للطبقة ثنائية الدهون مما يؤدي إلى تعزيز النفاذية [51]. لذلك، يتم امتصاص معظم الأدوية عن طريق الطريق السلبي عبر الخلايا. كما أنها تمارس امتصاصها تعزيز الآثار عن طريق زيادة معدل حل من المخدرات. ويمكن استخدام العديد من المركبات التي تظهر خصائص السطحي لتصميم أنظمة الاستحلاب الذاتي، وأكثرها الموصى بها على نطاق واسع هي السطحي غير الأيونية مع قيم عالية نسبيا للماء محبة للدهون (هلب) القيم [2، 51، 52]. السلامة هي عامل محدد رئيسي في اختيار عامل خافض للتوتر السطحي. مستحلبات من أصل طبيعي (على سبيل المثال، الليسيثين، أكولين سلسلة مونوليسريدس متوسطة (مسم)، وبيسيول) يفضل عادة لأنها تعتبر أكثر أمانا من السطحي الاصطناعية. ومع ذلك، فإن هذه السواغات محدودة الكفاءة الذاتية الاستحلاب [49]. لا تزال توجد مشتقات زيتية مختلفة مثل أكروسيل (مشتقات زيت الخروع) لإعطاء أفضل استحلاب ذاتي [53]. ويفضل عادة السطحي غير الأيوني على نظرائهم الأيونية بسبب ملامح السلامة أكثر ملاءمة واستقرار مستحلب أكبر على نطاق أوسع من درجة الحموضة والقوة الأيونية. وبالإضافة إلى ذلك، يمكن للسطح غير الأيوني أن ينتج تغيرات عكسية في نفاذية الغشاء المخاطي المعوي [51]، مما يزيد من تسهيل امتصاص الدواء المدعم. السطحي مسعور يمكن أن تخترق الأغشية مما يسبب تغييرات في سيولة الغشاء والنفاذية. عموما سلاسل ألكيل واحدة هي أكثر الاختراق، وجدت السطحي ضخمة جدا مثل بوليسورباتس وثلاثس إيثوكسيلاتس لتكون أقل سمية. وعادة ما يتراوح تركيز السطحي بين 30 و 60٪ من الصيغة الكلية من أجل تشكيل سدز مستقرة [33]. من المهم جدا تحديد تركيز السطحي بشكل صحيح كما كميات كبيرة من السطحي قد يسبب تهيج جي. ومع ذلك، فإن حجم قطرات الدهون الصغيرة للغاية التي تنتجها الصيغ سمدز و سنيدز يعزز سرعة إفراغ المعدة وتشتت واسعة في جميع أنحاء جيت، والتقليل من التعرض لتركيزات السطحي المحلية عالية، وبالتالي الحد من تهيج المحتملة. يجب أن يكون عامل التوتر السطحي المتضمن في صياغة سددز هلب عالية نسبيا و هدروفيليسيتي لتمكين تشتت سريع و فاسلي في السائل جي مائي باعتباره مستحلب النفط في الماء الناعم جدا، وبالتالي يمكن تحقيق أداء جيد الاستحلاب الذاتي [2 ]. استخدام الخلطات السطحي لتحقيق التوازن محبة للدهون للماء (هلب) المطلوبة للاستحلاب في كثير من الأحيان ثبت أن توفر متفوقة خصائص الاستحلاب الذاتي نسبة إلى استخدام واحد السطحي تمتلك هلب المطلوب [54]. وكثيرا ما تضاف واحدة أو أكثر من كوسوليفنتس إلى صياغة للمساعدة في سولوبيليسينغ تركيزات عالية من المخدرات. السطحي هي أمفيفيليك في الطبيعة، وأنها يمكن أن تذوب أو ذوبان كميات عالية نسبيا من المركبات المخدرات مسعور. هناك علاقة بين حجم القطرات وتركيز السطحي المستخدمة. في كثير من الحالات، وزيادة تركيز السطحي يمكن أن يؤدي إلى قطرات مع أصغر حجم قطرة متوسط. ويمكن تفسير ذلك من خلال استقرار قطرات النفط نتيجة لتوطين جزيئات التوتر السطحي في واجهة النفط والمياه. من ناحية أخرى، في بعض الحالات قد يزيد متوسط ​​حجم القطرات مع زيادة تركيزات السطحي [55]. ويمكن أن تعزى هذه الظاهرة إلى الانقطاع بين السطوح الناجم عن زيادة تغلغل المياه في قطرات الزيت بوساطة زيادة تركيز السطحي مما يؤدي إلى طرد قطرات الزيت إلى الطور المائي. وقد بذلت محاولات لتقييم سمية سواغ الصيدلانية و سيددس أو سمدس تركيبات في المختبر في كاكو-2 الخلايا الأحادية الطبقة [20، 56].
2.2.3. Cosurfactants.
ويتطلب إنتاج الصيغة المثلى للاستحلاب الذاتي تركيزات عالية نسبيا (عموما أكثر من 30٪ ث / ث) من السطحي. إضافة كوزورفاكتانتس يساعد في الاستحلاب الذاتي. وجود الكوسبوراتفنتس يقلل من الانحناء الإجهاد من واجهة ويسمح الفيلم بينية المرونة الكافية لاتخاذ مختلف الانحناءات المطلوبة لتشكيل نانومولسيونس على مجموعة واسعة من تكوين [57]. المذيبات العضوية مثل الإيثانول والبروبيلين غليكول (بغ) والبولي إثيلين غليكول (بيج) هي مناسبة للتسليم عن طريق الفم، وأنها تمكن من حل كميات كبيرة من السطحي ماء أو الدواء في قاعدة الدهون. من ناحية أخرى، والكحول وغيرها من كوسوليفنتس متقلبة لديها عيب التبخر في قذائف من الجيلاتين لينة أو من الصعب، كبسولات الجيلاتين مختومة في صياغة التقليدية الاستحلاب الذاتي مما يؤدي إلى هطول الأمطار المخدرات. وهكذا، تم تصميم التركيبات الخالية من الكحول أيضا [49]، ولكن قد تكون لديهم القدرة على حل المخدرات محبة للدهون.
3. آلية الاستحلاب الذاتي.
والآلية التي يحدث بها الاستحلاب الذاتي ليست مفهومة جيدا بعد. وقد اقترح من قبل ريس أن الاستحلاب الذاتي يحدث عندما يكون تغيير الكون الذي يفضل التشتت أكبر من الطاقة المطلوبة لزيادة مساحة سطح التشتت [58]. الطاقة الحرة من صياغة مستحلب التقليدية هي وظيفة مباشرة من الطاقة المطلوبة لخلق سطح جديد بين مرحلتين (النفط ومراحل المياه) ويمكن وصفها من قبل.
حيث الطاقة الحرة المرتبطة بهذه العملية (تجاهل الطاقة الحرة للخلط)، هو عدد قطرات، نصف قطرها من الكريات، وهي الطاقة بينية.
مرحلتين من مستحلب تميل إلى فصل مع الوقت لتقليل منطقة بينية وبالتالي الطاقة الحرة من النظم. تقوم عوامل الاستحلاب التقليدية باستقرار المستحلبات الناتجة عن التخفيف المائي عن طريق تشكيل طبقة أحادية حول قطرات المستحلب، مما يقلل من الطاقة البينية ويشكل حاجزا أمام التحام. في المقابل، الاستحلاب يحدث تلقائيا مع تركيبات الاستحلاب الذاتي لأن الطاقة الحرة المطلوبة لتشكيل مستحلب إما منخفضة وإيجابية أو سلبية [17، 49]. الاستحلاب التي تتطلب القليل جدا من الطاقة الإدخال ينطوي على زعزعة الاستقرار من خلال تقلص المناطق البينية المحلية. فمن الضروري للهيكل بينية لا تظهر أي مقاومة ضد القص السطح من أجل الاستحلاب أن تأخذ مكان. الشكل 2 يصور العرض التخطيطي للآلية يحدث خلال إضافة المياه في سيدس بطريقة مبسطة.
واقترح سهولة الاستحلاب لتكون ذات صلة لسهولة اختراق المياه في مختلف الكريستال السائل (لك) أو مراحل هلام تشكلت على سطح الحبرية. يتم تشكيل السطح البيني بين المراحل النفطية والمائية المستمرة عند إضافة خليط ثنائي (زيت سطحي / غير سائل) إلى الماء. ويلي ذلك ذوبان الماء داخل مرحلة الزيت نتيجة للاختراق المائي من خلال السطح البيني. وسوف يحدث هذا حتى يتم التوصل إلى الحد سولوبيليساتيون على مقربة من البيني. سوف اختراق مائي إضافي يؤدي إلى تشكيل مرحلة لك فرقت. في نهاية المطاف، كل ما هو على مقربة من واجهة سيكون لك، المبلغ الفعلي الذي يعتمد على تركيز السطحي في الخليط ثنائي. وهكذا، بعد التحريض لطيف من نظام الاستحلاب الذاتي، والمياه سوف تخترق بسرعة في النوى المائية وتؤدي إلى تعطل واجهة وتشكيل قطرة. ونتيجة لتشكيل واجهة لك المحيطة قطرات النفط، والصيغ الاستحلاب الذاتي تصبح مستقرة جدا إلى التحام. كما تم إجراء دراسات تفصيلية لتحديد مشاركة مرحلة لك في عملية تشكيل المستحلب [31، 33، 59]. كما تم استخدام تحليل حجم الجسيمات و التحليل الطيفي العازل للتردد المنخفض (لفدس) لدراسة خصائص الاستحلاب الذاتي لسلسلة من إمويتور 742 (خليط من أحادي و دليسريد من الأحماض الكابريك والكابريليك) / توين 80 سيستمز [60]. وأشارت النتائج إلى أنه قد تكون هناك علاقة معقدة بين تشكيل لك وتشكيل مستحلب. وعلاوة على ذلك، فإن وجود مركب المخدرات قد يغير خصائص مستحلب، وربما عن طريق التفاعل مع المرحلة لك. ومع ذلك، فإن الارتباط بين تشكيل لك والاستحلاب العفوي لم يتم بعد إنشاء.
4. نهج أحدث لنظام استحلاب الدواء الذاتي الاستحلاب.
وتوفر نظم إيصال الأدوية ذات الاستحلاب الذاتي مزايا في التصدي لتحديات قابلية الذوبان في المخدرات وامتصاصها؛ يبقى التحدي التالي تسليم الدواء في شكل جرعة مقبولة. أشكال الجرعات الفموية هي طريق إدارة الدواء المفضل، وتوفر تركيبات الدهون مرونة لأشكال الجرعة الفموية لأنها يمكن أن تصاغ على شكل حلول وأشكال شبه صلبة ومتينة. على الرغم من ذلك، فإن أنظمة توصيل الأدوية التقليدية ذات الاستحلاب الذاتي تكون في الغالب في شكل سائل، والتي يمكن أن تنتج بعض العيوب، على سبيل المثال، انخفاض الاستقرار، لا رجعة فيه المخدرات / سواغ هطول الأمطار، وحجم كبير من الجرعة، وصعوبة في التعامل مع وقابلية، وعدد قليل من الخيارات من أشكال الدواء.
ولمعالجة هذه المشاكل، تم التحقيق في هذه الدراسة على أساس منهجيات بديلة (S-سيدس). تتطلب هذه الأنظمة ترسيخ أنظمة الاستحلاب الذاتي السائل في مساحيق لإنتاج مختلف أشكال الجرعة الصلبة (كبسولات سي، سي أقراص، سي الكريات، سي الخرز، وهلم جرا). السائل سيدس يمكن تحويلها إلى شكل جرعات الصلبة دون التأثير على العقار الإفراج المخدرات. الاستحلاب الذاتي يحدث في جيت من المحتويات المفرج عنها. وهكذا، فإن S-سيدس يجمع بين مزايا سيدس (أي تعزيز القابلية للذوبان والتوافر البيولوجي) مع تلك من أشكال الجرعة الصلبة (على سبيل المثال، ارتفاع الاستقرار واستنساخه، شكل جرعات مدمجة، وسهولة التعامل وقابلية، وتحسين الامتثال المريض). مع معرفة مزايا أشكال الجرعة الصلبة، وقد تم التحقيق على نطاق واسع S-سيدس في السنوات الأخيرة، لأنها كثيرا ما تتوافق مع بدائل أكثر فعالية ل سيدس السائل التقليدية. ومن الأمثلة على ذلك تطوير S-سيدس من دكسيبوبروفين [36]، نيموديبين [45]، وهيدروكلوروثيازيد [28]. من منظور أشكال الدواء، S-سيدس يعني أشكال الجرعة الصلبة مع خصائص الاستحلاب الذاتي. S-سيدس التركيز على دمج المكونات سي / شبه الصلبة سي إلى مساحيق / الجسيمات النانوية بواسطة تقنيات التصلب مختلفة.
كما تم التحقيق في مفهوم سوبر سنيدس من سيمفاستاتين المخدرات سيئة الذوبان. تم إنتاج سوبر-سنيديدس (200٪ محملة بالمخدرات) عن طريق إخضاع سنيديز بريكونسنتراتس إلى دورة التدفئة والتبريد. تم العثور على التوافر البيولوجي النسبي للدواء من السوبر-سيددس لزيادة كبيرة (180 ± 53.3٪) مقارنة مع سنيدز التقليدية. لوحظ امتصاص لفترات طويلة على طول الأمعاء الدقيقة [61]. في دراسة سابقة أيضا، تم تصميم سدز فوق التشبع، وذلك باستخدام كمية صغيرة من همك (هيدروكسي بروبيل ميثيل السليلوز أو البوليمرات الأخرى) في صياغة لمنع هطول الأمطار من المخدرات عن طريق توليد والحفاظ على حالة فوق المشبعة في الجسم الحي. هذا النظام يحتوي على كمية مخفضة من السطحي، وبالتالي تقليل الآثار الجانبية جي و [62].
من أجل تعزيز التوافر البيولوجي عن طريق الفم من المخدرات مع ذوبان عالية ونفاذية منخفضة، يتم التحقيق أيضا المياه في النفط في الماء (ث / س / ث) مستحلبات مزدوجة. وقد صيغت صياغة جديدة، ونظم التسليم بالمزدوجة الاستحلاب المخدرات (سددس) عن طريق خلط السطحي ماء والماء في النفط (ث / س) المستحلبات. SDEDDS can spontaneously emulsify to w/o/w double emulsions in the mixed aqueous gastrointestinal environment, with drugs encapsulated in the internal water phase of the double emulsions [63].
4.1. Solidification Techniques for Transforming Liquid SEDDS to Solid-SEDDS (S-SEDDS)
Solid SEDDSs are being developed from liquid/semisolid SEDDS mainly by adsorption on solid carriers [64], spray drying [45], lyophilization [65], melt extrusion [66], and nanoparticle technology. Such powders/nanoparticles, which are referred to as SE nanoparticles/dry emulsions/solid dispersions, are usually further processed into other solid SE dosage forms or, alternatively, filled into capsules (i. e., SE capsules). SE capsules also include those capsules into which liquid/semisolid SEDDSs are directly filled without any solidifying excipient. Other solid SE dosage forms that have emerged in recent years include SE pellets/tablets, SE microspheres/nanoparticles, and SE suppositories/implants [67].
4.1.1. Adsorption on Solid Carriers.
Free flowing powders may be obtained from liquid SE formulations by adsorption on solid carriers. The adsorption process is simple and just involves addition of the liquid formulation onto inert carriers and mixing them in a blender. The resulting powder may then be filled directly into capsules or, alternatively, mixed with suitable excipients before compression into tablets. SEDDS can be adsorbed at high levels (up to 70% w/w) onto suitable carriers [64]. Solid carriers can be microporous inorganic substances, high surface-area colloidal inorganic adsorbent substances, cross-linked polymers, or nanoparticle adsorbents, for example, silica, silicates, magnesium trisilicate, magnesium aluminium silicate (Neusilin) microporous calcium silicate (Florite TM RE) magnesium hydroxide, talcum, crospovidone, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, and cross-linked polymethyl methacrylate. The self-emulsifying powder was prepared by adsorbing the liquid SEDDS onto neusilin as carrier to improve the solubility of poorly soluble lercanidipine hydrochloride [35]. Cross-linked polymers create favourable environment to sustain drug dissolution. Nanoparticle adsorbents comprise porous silicon dioxide [36], carbon nanotubes, carbon nanohorns, charcoal, and so forth.
4.1.2. Spray Drying.
In this technique, the liquid SEDDS is added to a solution of suitable solid carrier with stirring to obtain the o/w emulsion. This is then atomized into a spray of droplets in a drying chamber, where the volatile phase (e. g., the water contained in an emulsion) evaporates, forming dry particles under controlled temperature and airflow conditions [36, 45]. Such particles can be further prepared into tablets or capsules. The atomizer, the temperature, the most suitable airflow pattern, and the drying chamber design are selected according to the drying characteristics of the product and powder specification. Solid state emulsions are reported by Myers and Shivley (1993). Shivley has used sucrose and mineral oil for preparing solid state emulsions [68].
4.1.3. Lyophilization Technique.
Lyophilization or freeze-drying involves transfer of heat and mass to and from the product under preparation. Freeze drying of an oil-in-water emulsion can be an alternative method for the production of dry emulsions. Lyophilization has been thought as a molecular mixing technique where the drug and carrier are codissolved in a common solvent, frozen, and sublimed to obtain a lyophilized molecular dispersion. The potential applications of lyophilization in manufacturing of solid dispersions have successfully been investigated [65, 69, 70]. A slow cooling rate and addition of amorphous cryoprotectants has been reported to have the best stabilizing effects during lyophilization of oil-in-water emulsions [71]. Maltodextrins are also useful matrix forming agent in the formulation of freeze-dried tablets [28].
4.1.4. Melt Granulation.
Melt granulation is a technique in which powder agglomeration is obtained through the addition of a lipid as binder that melts or softens at relatively low temperatures. Melt granulation offers several advantages over the conventional wet granulation, since the liquid addition and the subsequent drying phase are omitted. Furthermore, it is also a good alternative to the use of solvent. The main parameters that control the granulation process are impeller speed, mixing time, binder particle size, and the viscosity of the binder. A wide range of solid and semisolid lipids can be applied as meltable binders. For example, Gelucires, a family of vehicles derived from the mixtures of mono-/di-/triglycerides and polyethylene glycols (PEG) esters of fatty acids, is able to increase the dissolution rate compared with PEG usually used before, probably owing to its SE property. Other lipid-based excipients evaluated for melt granulation to create solid SES include lecithin, partial glycerides, or polysorbates. In all cases, the lipidic excipients used must be semisolid at room temperature [66].
4.1.5. Melt Extrusion/Extrusion Spheronization.
Melt extrusion is a solvent-free process that allows high drug loading (60%), as well as content uniformity. Extrusion is a procedure of converting a raw material with plastic properties into a product of uniform shape and density, by forcing it through a die under controlled temperature, product flow, and pressure conditions. The size of the extruder aperture will determine the approximate size of the resulting spheroids. The extrusion-spheronization process is commonly used in the pharmaceutical industry to make uniform sized spheroids (pellets). The extrusion-spheronization process requires the following steps: dry mixing of the active ingredients and excipients to achieve a homogenous powder; wet massing with binder; extrusion into rope-like extrudate; spheronization from the extrudate to spheroids of uniform size; drying; sifting to achieve the desired size distribution and coating [34, 66].
4.2. Problems Associated with the Solidification Technologies.
There are various challenges associated with the solidification technologies. Examples of such problems include the following. (1) Amount of solidifying excipients may affect the release of the drug. (2) Nature of the excipients used may affect the drug absorption. (3) Probability of irreversible phase separation on reconstitution. (4) Clogging of spray nozzles due to oil content in spray-drying method. (5) Degradation of drug during solidification process. (6) Reduction in drug loading capacity. (7) Difficulty in ensuring content uniformity. (8) Probability of residual solvents used during granulation.
4.3. Approaches to Overcome the Problems Associated with Solidification Technologies.
(1) In order to reduce the amount of solidifying excipients required for transformation of SEDDS into solid dosage forms, a gelled SEDDS has been developed. Colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) was selected as a gelling agent for the oil-based systems, which served the dual purpose of reducing the amount of required solidifying excipients and aiding in slowing down of the drug release [72]. (2) After administration of capsules containing conventional liquid SE formulations, emulsion droplets form and subsequently disperse in the GI tract to reach sites of absorption. However, if irreversible phase separation of the emulsion occurs, an improvement of drug absorption cannot be expected. (a) For handling this problem, sodium dodecyl sulfate was added into the SE formulation [73]. (b) With the similar purpose, the supersaturatable SEDDS was designed, using a small quantity of HPMC (or other polymers) in the formulation to prevent precipitation of the drug by generating and maintaining a supersaturated state in vivo . This system contains a reduced amount of a surfactant, thereby minimizing GI side effects [62]. (3) Self-emulsifying solid dispersions . These involve the dispersion of drug in self-emulsifying solid excipients. These excipients have the potential to increase the absorption of poorly water-soluble drugs relative to previously used PEG solid dispersions and may also be filled directly into hard gelatin capsules in the molten state, thus obviating the former requirement for milling and blending before filling. SE excipients like Gelucire1 44/14, Gelucire150/02, Labrasol1, Transcutol1, and tocopheryl polyethylene glycol 1000 succincte (TPGS) have been widely used in this field [10, 11, 26, 69].
5. Dosage Forms from Self-Emulsifying Systems.
5.1. Self-Emulsifying Capsules.
Capsule filling is the simplest and the most common technology for the encapsulation of liquid, semisolid, or solid SE formulations for the oral route. The advantages of capsule filling are simplicity of manufacturing, suitability for highly potent low-dose drugs, and high drug loading (up to 50% w/w) potential.
For liquid formulations, it involves a two-step process: filling the formulation into the capsules followed by sealing of the body and cap of the capsule, by banding or microspray sealing. Besides liquid SEDDS filling, the solid-SEDDS obtained by various techniques described above like spray drying, freeze drying, and so forth can be filled in the capsules. After administration of capsules containing conventional liquid SE formulations or the solid-SE formulations, emulsion/nanoemulsion/microemulsion droplets form and subsequently disperse in the GI tract to reach sites of absorption [19].
5.2. Self-Emulsifying Tablets.
Combinations of lipids and surfactants have presented great potential of preparing SE tablets that have been widely researched. Nazzal et al. developed self-nanoemulsified tablet dosage form of Ubiquinone [67]. First, the self-nanoemulsion system containing the Ubiquinone was prepared; this nanoemulsion was absorbed on granular materials and then compressed to form tablets. Polyethylene oxide successfully illustrated its suitability for controlled-release matrices. The resultant SE tablets consistently maintained a higher active ingredient concentration in blood plasma over the same time frame compared with a nonemulsifying tablet. The newest advance in the research field of SE tablet is the SE osmotic pump tablet, in which the elementary osmotic pump system was chosen as the carrier of SES. This system has outstanding features such as stable plasma concentrations and controllable drug release rate, allowing a bioavailability of 156.78% relative to commercial carvedilol tablets [74].
5.3. Self-Emulsifying Sustained/Controlled-Release Pellets.
Pellets are multiple unit dosage form which possess many advantages over conventional solid dosage forms, such as flexibility in manufacturing, reduction of intrasubject and intersubject variability of plasma profiles, and minimizing GI irritation without lowering drug bioavailability [75]. Thus, it is very interesting to combine the advantages of pellets with those of SEDDS by SE pellets. SE controlled-release pellets were prepared by incorporating drugs into SES that enhanced their rate of release and then by coating the pellets with a water-insoluble polymer which reduced the rate of drug release. Pellets can be prepared by extrusion/spheronization. The combinations of coating and SES could control in vitro drug release and provide a range of release rates [76].
In some investigations, solid self-emulsifying drug delivery systems (solid-SEDDS) were prepared by means of a wet granulation process in a lab-scale high shear mixer in order to improve the dissolution rate of a poorly water-soluble drug. The conventional liquid granulation binder was replaced with an oil-in-water microemulsion, loaded with the drug [34, 42].
5.4. Self-Emulsifying Beads.
Self-emulsifying system can be formulated as a solid dosage form by using minimum amounts of solidifying excipients. Patil and Paradkar investigated loading SES into the microchannels of porous polystyrene beads (PPB) using the solvent evaporation method. PPB has complex internal void structures typically produced by copolymerizing styrene and divinylbenzene. It is inert and stable over a wide range of pH, temperature and humidity. PPB was found to be potential carriers for solidification of SES, with sufficiently high SES to PPB ratios required to obtain solid form. Bead size and pore architecture of PPB were found to affect the loading efficiency and in vitro drug release from SES-loaded PPB [77]. In another study, floating alginate beads containing SEDDS of tetrahydrocurcumin were developed to increase drug solubility and prolong gastric residence time. Use of different proportions of sodium alginate, calcium chloride, and water soluble pore former (polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer) in bead formulations was found to have different effects on the floating abilities and in vitro drug release rate [78].
5.5. Self-Emulsifying Sustained-Release Microspheres.
Solid SE sustained-release microspheres were prepared by using the quasi-emulsion-solvent-diffusion method of the spherical crystallization technique. Zedoary turmeric oil (ZTO) exhibited potent pharmacological actions. With ZTO as the oil phase, ZTO release behaviour was controlled by the ratio of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate to Aerosil 200 in the formulation. The plasma concentration-time profiles achieved after oral administration of such microspheres to rabbits showed bioavailability of 135.6% with respect to the conventional liquid SEDDS [79].
5.6. Self-Emulsifying Nanoparticles.
Nanoparticle techniques are useful in the production of SE nanoparticles. Solvent injection is one of these techniques. In this method, the lipid, surfactant, and drugs are melted together and injected dropwise into a stirred nonsolvent. The resulting SE nanoparticles are filtered out and dried. This approach yielded nanoparticles (about 100 nm) with a high drug loading efficiency of 74% [80].
A second technique is that of sonication emulsion-diffusion-evaporation. The mixture of polylactide-co-glycolide (PLGA) and O-carboxymethyl-chitosan (O-CMC) had a SE effect, with no need to add another surfactant stabilizer. Eventually the 5-FU and plasmid encapsulation efficiencies were found to have 94.5% and 95.7%, respectively, and the 5-FU release activity from the nanoparticles was found to have sustained for three weeks [81].
Trickler et al. developed a novel nanoparticle drug delivery system consisting of chitosan and glyceryl monooleate for the delivery of Paclitaxel. These chitosan/GMO nanoparticles, with bioadhesive properties and increased cellular association, were prepared by multiple emulsion (o/w/o) solvent evaporation methods. The SE property enhanced the solubility of Paclitaxel and provided a foundation for chitosan aggregation, meanwhile causing near 100% loading and entrapment efficiencies of Paclitaxel. These advantages allow the use of lower doses of Paclitaxel to achieve an efficacious therapeutic window, thus minimizing the adverse side effects associated with chemotherapeutics like Paclitaxel [82].
5.7. Self-Emulsifying Phospholipid Suspension (SEPS)
Self-emulsifying phospholipid suspension (SEPS) consisting of high amount of phospholipids has the ability to keep the drug in solubilized form in vivo , which is essential for bioavailability enhancement. Phospholipids are endogenous lipid with efficient in vivo emulsification capability. These require relatively low amount of surfactant/cosurfactant and thus posing less health problems [83].
5.8. Self-Emulsifying Suppositories.
Some investigators proved that S-SEDDS could increase not only GI adsorption but also rectal/vaginal adsorption [84]. The drugs, which do not easily achieve therapeutic plasma concentrations by oral route, may obtain satisfactory therapeutic levels for chronic hepatic diseases by either vaginal or rectal SE suppositories. There are a few such patented products too.
Self-microemulsifying suppositories of β - artemether have been formulated and evaluated with the objective of faster onset of action and prolonged effect when administered by rectal route [85].
5.9. Self-Emulsifying Implants.
Research into SE implants has greatly enhanced the utility and application of S-SEDDS. As an example, 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (carmustine) is a chemotherapeutic agent used to treat malignant brain tumors. However, its effectiveness was affected by its short half-life. In order to enhance its stability compared with that released from poly(d, l-lactide-co-glycolide) (PLGA) wafer implants, SES was formulated with tributyrin, Cremophor RH 40 (polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), and Labrafil 1944 (polyglycolyzed glyceride). Then the self-emulsified carmustine was fabricated into wafers with flat and smooth surface by compression molding. Ultimately, SES increased in vitro half-life of carmustine up to 130 min. In vitro release of carmustine from SE PLGA wafers was prolonged up to 7 days. Such wafers had higher in vitro antitumor activity and were less susceptible to hydrolysis than those wafers devoid of SES [86].
6. Physicochemical Characterization Parameters for Self-Emulsifying Formulations.
6.1. % Transmittance.
The primary means of self-emulsification assessment is visual evaluation [87]. To avoid any subjective variations, the % transparency of the resulting micro/nanoemulsion obtained on dilution/reconstitution of the self-emulsifying formulations is measured using UV-visible spectrophotometer [22].
6.2. Globule Size and PDI.
The globule size of the emulsion is a crucial factor in self-emulsification performance because it determines the rate and extent of drug release as well as absorption [54, 88, 89]. It has been reported that the particle size distribution is one of the most important characteristics of the in vivo fate of drug emulsion [37]. The globule size of the reconstituted formulations is most commonly measured using Malvern Zeta Sizer based on the principle of dynamic light scattering (DLS).
6.3. Robustness to Dilution.
Robustness to dilution is important for SEDDS/SNEDDS to ensure that the emulsion/nanoemulsion formed have similar properties at different dilutions to achieve uniform drug release profile and to ensure that the drug will not get precipitated at higher dilutions in vivo which may significantly retard the absorption of the drug from the formulation [49, 90]. The SEDDSs should be evaluated by diluting them at different dilutions and investigating their effect on the properties of the formed emulsion/nanoemulsion [22].
6.4. Zeta Potential.
This is used to identify the charge of the droplets. The charge of the oil droplets of SEDDS is a property that should be assessed [46]. Generally, the increase in electrostatic repulsive forces between the nanoemulsion droplets prevents the coalescence of nanoemulsion droplets. On the contrary, a decrease of electrostatic repulsive forces causes phase separation. The zeta potential of the reconstituted SEDDS is commonly measured using Malvern Zeta Sizer Nano based on the electrophoresis and electrical conductivity of the formed nanoemulsion.
6.5. Effect of pH.
The pH of the aqueous phase has considerable influence on the phase behaviour of the spontaneously emulsifying systems [33, 84]. In view of this, the effect of the pH of the aqueous phase on the resultant nanoemulsion should also be investigated.
6.6. Effect of Temperature.
Self-emulsification has been shown to be specific to the temperature at which self-emulsification occurs [33, 52]. Hence, the effect of temperature on the globule size can also be investigated [22].
6.7. Viscosity.
The viscosity of the liquid SEDDS is useful to assess its ability to be filled in the hard or soft gelatin capsules. If the system has very low viscosity, it may enhance the probability of leakage from the capsule and the system with too high viscosity may create problem in pourability [91].
6.8. Centrifugation Test.
This test can be used to determine the stability of the SEDDS after emulsion formation. For this, the samples diluted with distilled water are centrifuged at specified rpm for specified time and then examined for the phase separation [92, 93].
6.9. Dye Solubilization Test.
The characterization of self-emulsifying drug delivery system can be made utilizing dye solubilization [49]. This test is used to identify the nature of the formed nanoemulsion and its continuous phase. For this, the water-soluble dye is sprinkled onto the surface of the prepared nanoemulsion. By observing the dispersion of dye or the clump formation, the nature of the internal, external phase of the emulsion can be determined.
6.10. Cloud Point Measurement.
The cloud point is a necessary factor in SEDDS consisting of nonionic surfactants. When the temperature is higher than the cloud point, an irreversible phase separation will occur and the cloudiness of the preparation would have a bad effect on drug absorption, because of the dehydration of its ingredients. Hence, the cloud point for SNEDDS should be above 37°C, which will avoid phase separation occurring in the gastrointestinal tract [22, 94, 95].
6.11. Transmission Electron Microscopy.
The morphology of the nanoemulsion obtained from SEDDS is investigated using transmission electron microscopy.
7. Conclusions.
Advancement of the technologies and design and development of new chemical moieties having targeting potential is leading to emergence of new drug molecules having therapeutic effect but unfavourable physicochemical properties for their drug absorption in the body. This is becoming the greatest challenge to the formulation scientists to efficiently deliver such drug molecules mostly exhibiting poor aqueous solubility.
Lipidic formulations are promising approach for various categories of drug molecules having challenging drug properties. Among the various lipid formulations, the self-emulsifying delivery systems offer additional advantages of higher stability, suitability for hydrolytically susceptible drugs, high drug loading capacity, potential for oral drug delivery (solid-SEDDS), ease of manufacture and scale-up, and so forth, if suitably formulated with proper selection of excipients.
SEDDSs are mostly investigated for the BCS class II drugs having low aqueous solubility for their bioavailability enhancement and have shown promising success. They have the potential to solve the problems associated with drugs of all other classes of BCS also as summarized in Table 4. Some studies have already been performed with positive results. More investigations are needed to get better insight in the field.
The challenges associated with the formulation of self-emulsifying system include the selection of right excipients with consideration of their solvent capacity, miscibility, chemical stability, capsule compatibility, self-dispersibility, regulatory issues, and so forth. The major excipients required for their formulation are the oil, surfactant, and the cosurfactant for liquid self-emulsifying systems. The criteria for the selection of the combination of excipients for SEDDS formulations should include their solubilising capacity for the required dose of drug, ability to self-emulsify the system when in contact with the gastric fluid (by use of phase diagram), their regulatory approval state for oral use with consideration of their permitted concentration, and so forth. The material used for transforming liquid SEDDS to solid forms should be inert, compatible and should not affect the emulsifying properties and the release profile of the drug.
The various techniques employed for the solidification may also affect the product quality. Various authors have reported insignificant effect on the emulsification properties of solid-SEDDS prepared by spray drying, free drying (lyophilisation), or the adsorption and extrusion technique with respect to the corresponding liquid SEDDS [34, 36, 45, 65]. Spray drying may be preferred because of their capability to produce smooth surfaced, well separated spherical particles at a rapid rate. But it may not be suitable for thermolabile drugs where lyophilization technique may be beneficial.
Another challenge associated with the SEDDS is that their in vivo assessment is difficult in small animals owing to the small volume of gastric fluid in comparison to the humans which may not be sufficient for proper self-emulsification. One can foresee a good scope for the growth of the self-emulsifying drug delivery systems in near future, provided some means are developed for the estimation of their in vivo performance. There is a need for the agents which have even better self-emulsifying properties at lower concentrations to minimize any possibility of undesired effects like gastric irritation which may be associated with this system of drug delivery due to comparatively higher amount of surfactant and co-surfactant used in their formulation. A lot of investigations have been done in the field, yet there is a need for the more predictive in vitro models for predicting the changes involving the drug in SEDDS in the gut, so that the fate of the drug in vivo can be more reliably monitored. Future research may involve human bioavailability studies as well.
List of Abbreviations.
Conflict of Interests.
The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.

Pharmaceutical Solid Dispersion Technology: A Strategy to Improve Dissolution of Poorly Water-Soluble Drugs.
Author(s): Shobhit Kumar, Satish K. Gupta. Department of Pharmaceutical Technology, Meerut Institute of Engineering and Technology, Delhi - Roorkee Highway, NH-58, Baghpat Crossing, Meerut-250005, U. P. الهند.
Journal Name: Recent Patents on Drug Delivery & Formulation.
Oral bioavailability is the major problem when a poorly water-soluble active agent is delivered via oral route. To overcome such problems, solid dispersion systems have been demonstrated in literature to enhance the dissolution property of poorly water-soluble drugs. In the present review, the important aspects to be considered during preparation of solid dispersion systems viz., properties of polymer and preparation techniques of solid dispersion which affect the dissolution rate are discussed. Formulation and evaluation techniques for solid dispersions have been described. The final section of article highlights the recent patents and studies related to solid dispersion systems.
Keywords: Bioavailability, carrier, dissolution rate, polymers, solid dispersions.
Recent Patents on Drug Delivery & Formulation.
Title: Pharmaceutical Solid Dispersion Technology: A Strategy to Improve Dissolution of Poorly Water-Soluble Drugs.
Author(s): Shobhit Kumar and Satish K. Gupta.
Affiliation: Department of Pharmaceutical Technology, Meerut Institute of Engineering and Technology, Delhi - Roorkee Highway, NH-58, Baghpat Crossing, Meerut-250005, U. P. الهند.
Keywords: Bioavailability, carrier, dissolution rate, polymers, solid dispersions.
Abstract: Oral bioavailability is the major problem when a poorly water-soluble active agent is delivered via oral route. To overcome such problems, solid dispersion systems have been demonstrated in literature to enhance the dissolution property of poorly water-soluble drugs. In the present review, the important aspects to be considered during preparation of solid dispersion systems viz., properties of polymer and preparation techniques of solid dispersion which affect the dissolution rate are discussed. Formulation and evaluation techniques for solid dispersions have been described. The final section of article highlights the recent patents and studies related to solid dispersion systems.

Science and Education Publishing.
From Scientific Research to Knowledge.
A Study on Solubility Enhancement Methods for Poorly Water Soluble Drugs.
Praveen Kumar 1 , , Chhater Singh 2.
1 S. D. College of Pharmacy & Vocational Studies, Muzaffarnagar, India.
2 Shri Venkateshwara University Rajabpur, Gajraula, India.
It is generally recognized that poor solubility is one of the most frequently encountered difficulties in the field of pharmaceutics. Low solubility and subsequent unsatisfactory dissolution rate often compromise oral bioavailability. There are most therapeutic agents used to produce systemic effects by oral route that are the preferred way of administration owing to its several advantages and high patient compliance compared to other routes. However, poorly water-soluble drugs, when administered orally, have been shown to be slowly and unpredictably absorbed since their bioavailability is largely dependent on the dissolution process in gastrointestinal tract. This article demonstrates the various methods used to increase dissolution rates, preparation techniques of solid dispersion, and characterization methods of the solid dispersion.
Keywords: solubility, bioavailability, solid dispersion, dissolution, solvent evaporation method.
American Journal of Pharmacological Sciences , 2018 1 (4), pp 67-73.
Received January 14, 2018; Revised September 12, 2018; Accepted September 15, 2018.
Copyright © 2018 Science and Education Publishing. كل الحقوق محفوظة.
Cite this article:
Kumar, Praveen, and Chhater Singh. "A Study on Solubility Enhancement Methods for Poorly Water Soluble Drugs." American Journal of Pharmacological Sciences 1.4 (2018): 67-73. Kumar, P. , & Singh, C. (2018). A Study on Solubility Enhancement Methods for Poorly Water Soluble Drugs. American Journal of Pharmacological Sciences , 1 (4), 67-73. Kumar, Praveen, and Chhater Singh. "A Study on Solubility Enhancement Methods for Poorly Water Soluble Drugs." American Journal of Pharmacological Sciences 1, no. 4 (2018): 67-73.
1 المقدمة.
The formulation of poorly water-soluble drugs has always been a challenging problem faced by pharmaceutical scientists and it is expected to increase because approximately 40% or more of the new chemical entities being generated through drug discovery programs are poorly water-soluble. The problem is even more intense for drug such as intraconazole and carbamazepine as they are poorly soluble in both aqueous and organic media, and for drugs having a log p ( The logarithm of the ratio of the concentrations of the un-ionized solute in the solvents is called log P) value of 2. Such drugs often have an erratic absorption profile and highly variable bioavailability because their performance is dissolution rate limited and is affected by the fed / fasted state of the patient [1, 2] .
When a drug is administered per-orally in solid dosage form such as tablet, capsules, or suspension it must be released from the dosage form and dissolved in the gastrointestinal fluids before it can be absorbed. The bioavailability of many poorly water-soluble drugs is limited by their dissolution rates, which are in turn controlled by surface area that they present for dissolution.
There are consecutive two processes can be identified to describe the oral absorption of drugs from solid dosage forms:
& # 8226؛ Dissolution of the drug in vivo to produce a solution and.
& # 8226؛ Transport of the dissolved drug across the gastrointestinal membrane.
Each process can be characterized by a rate constant. If the rate of dissolution of the drug is significantly slower than the rate of absorption, the dissolution of the drug becomes the rate-limiting step in the absorption process [3] . Consequently, numerous attempts have been made to modify the dissolution characteristics of certain drugs in an effort to attain more rapid and more complete absorption4. And the particle size of the drug in of great importance in the transport from the gastrointestinal (GI) tract to the site of action by increasing the dissolution rate in the GI tract [3] .
2. Methods Used to Increase Dissolution Rate.
A complex is a species of definite substrate-to-ligand stoichiometry that can be formed in an equilibrium process, in solution, and also in the solid state. Water-soluble ligands, such as cyclodextrins, can be used to solubilize water-insoluble substrate, such as ibuprofen.
A water-miscible organic solvent that is used to increase the aqueous solubility of a water-insoluble drug by utilizing the lipophilicity of organic solvent which is more affinity to the lipophilic water-insoluble drug.
Colloidal dispersions of at least two immiscible phases, oil phase and aqueous phase, stabilized with the aid of a third component generally referred to as the emulsifying agent, or surfactant. Water-insoluble drugs with the oil soluble property can be solubilized in the oil phase.
Thermodynamically stable species, with much smaller droplet diameter (6 to 80 nm) and thus are visually transparent or translucent. In addition to the aqueous phase, oily phase, and surfactant, they have a “cosurfactant,” and the proportions of the components are chosen such that they are in a stable region of the respective phase diagram; oil content is generally 2-20% percent. Unlike conventional emulsions, microemulsions form spontaneously on mixing with little or no mechanical energy applied.
A special form of self-aggregated complex in which the interactant is a surfactant, a molecule possessing both a nonpolar and a polar portion. A water-insoluble drug usually is affinity to nonpolar portion of the surfactant.
2.6. Polymeric Micelles:
The substance forms a polymeric micelle is usually copolymers rather than conventional surfactant. Polymeric micelle formation occurs as a result of two forces. One is an attractive force that leads to the association of molecules while the other one a repulsive force, prevents unlimited growth of the micelles to a distinct macroscopic phase. Amphilphilic copolymers form micellar structures through self-association of the insoluble segments when placed in a solvent such as water.
Liposomes are vesicles formed by either synthetic or nature phospholipids. These phospholipid molecules arrange themselves spontaneously into bilayer structures in water, so that the hydrophobic tails are shielded from water by hydrophilic heads. Vesicles can consist of one or more phospholipid bilayers with hydrophilic and hydrophobic compartments. The hydrophobic compartments can carry or fill with hydrophobic or water-insoluble drugs while the hydrophilic compartments can load hydrophilic or water-soluble drugs.
2.8. Pharmaceutical Salts:
The salt is form by a water-insoluble drug, either a weak base or a weak acid, and a counterman, either a strong acid or a strong base. The resultant salt, as an ionized form in water, is usually more soluble than the non-ionized form.
Prodrug is a drug with covalently bound, inactive moiety (the promoiety) which provides the desired pharmaceutical properties, where the promoiety must be removed upon administration to regenerate the parent drug in the body. The prodrug alternations possible following chemical modification of the parent drug include changes in the solubility properties.
2.10. Particle Size Reduction:
Particle size reduction offers a significant opportunity for formulators to solve the product development hurdles inherent with water-insoluble drugs. The drug absorption enhancement of the insoluble drug is achieved by increasing the specific surface area in order to increase the dissolution.
Percolation is a solubilizing system used in solid formulation to enhance drug dissolution by using a percolation matrix. By carefully identifying critical concentrations of solubilizing agents, which are related to percolation thresholds in a percolation system, the dissolution of the insoluble drug can be enhanced.
2.12. Solid State Alternation:
An insoluble drug usually possesses one or more polymorphs, solvents and one amorphous form. By identifying and selecting one of these forms, which has highest solubility, the solubility of the water-insoluble drug can be enhanced.
2.13. Soft Gel Technology:
Formulating the oily soluble drug in liquid formulation, which is filled in a soft gelatin capsule, can increase solubility of a water-insoluble drug, which is oil soluble.
2.14. Solid Dispersion:
A pharmaceutical solid dispersion is an intimate mixture of a drug substance (solute) with diluents, termed a carrier (solvent or continuous phase). Solid dispersion systems in which the drug is dispersed in solid water-soluble matrices either molecularly or as fine particles have also shown promising result in increasing bioavailability of poorly water-soluble drugs [5, 6] .
Among the techniques to increase aqueous solubility / dissolution rate the formulation of solid dispersions is one of the most popular ones. [7] When dissolving the solid dispersions, it is believed that the drug substance in released as small discrete units owing to a fast dissolution of the easily soluble carrier. If the drug solubility in the carrier is high enough, a so-called solid solution can be obtained. Such a preparation will then give a system similar to a molecular solution after the carrier has been dissolved. For such systems it has been claimed that the dissolution of the carrier is the rate – limiting step. The formation of solid solution is therefore normally restricted to relatively low concentration of drugs [8, 9] .
3. Solid Dispersion.
The term solid dispersion [5, 6] refers to the dispersion of one or more active ingredients in an inert carrier or matrix at solid state prepared by the melting (fusion), “solvent or the melting-solvent method.” The dispersion of a drug or drugs in a solid diluents or diluents by traditional mechanical mixing is not included in this category. The solid dispersion may also be called solid-state dispersion.
The promising results of solid dispersion in solubility and dissolution rate enhancement of poorly soluble drugs can be attributed to various aspects:
& # 8226؛ From amorphous structure replacing crystalline structure [10, 11, 12] .
& # 8226؛ To improved local solubility and wettability of the poorly soluble drug in the solid dispersion matrix [13, 14] .
& # 8226؛ From the ability of carrier functional groups to form interactions with the drug [15, 16] .
& # 8226؛ To the increase in glass transition temperature (Tg) [17, 18] of the solid dispersion mixture.
& # 8226؛ Inhibited drug precipitation from supersaturated solution [19, 20] to resulting metastable drug polymorphous with higher solubility and dissolution rate in the presence of the carrier [21] .
Solid dispersions have been classified mainly into five major categories [22] :
& # 8226؛ Simple eutectic mixtures,
& # 8226؛ Glass solutions of suspension,
& # 8226؛ Compound or complex formations between the drug and the carrier,
& # 8226؛ Amorphous precipitations of a drug in a crystalline carrier.
3.2.1. Simple Eutectic Mixtures:
A eutectic mixture of a sparingly water - soluble drug and a highly water - soluble carrier may be regarded thermodynamically as an intimately blended physical mixture of its two crystalline components. These components are assumed to crystallize simultaneously in very small particulate sizes. The increase in specific surface area, therefore, is mainly responsible for the increased rate of dissolution of a poorly water - soluble drug.
Differential thermal analysis (DTA) of binary mixtures normally exhibits two endotherms, but a binary mixture of eutectic composition usually exhibits a single major endotherm. In the case of a simple eutectic system, the thaw points of binary mixtures of varying compositions are equal to the eutectic temperature of the system [22] .
3.2.2. Solid Solutions:
Solid solutions consist of a solid solute dissolved in a solid solvent. If the carrier is crystalline, a mixed crystal is formed because the two components crystallize together in a homogeneous one - phase system. Particle size is reduced in solid solution to molecular level, i. e., the dissolution of the drug occurs in the solid-state matrix. Hence, this system would be expected to yield much higher rates of dissolution than simple eutectic systems. In binary systems, where solid solution formation is evident, the phase diagram is characterized by the disappearance of thaw points at a temperature higher than the eutectic temperature. A marked increase in dissolution rates of the sparingly water-soluble drugs digitoxin, 17-methyl testosterone, hydrocortisone acetate, and predinisolone acetate when dispersed in PEG 6000. This is believed to be due to formation of colloidal or molecular dispersion of the drug in the carrier [23] .
3.2.3. Glass Solution:
The principle of glass solution formation was first reported by Chiou and Riegelman to enhance drug dissolution and absorption. A glass solution is a homogeneous system in which a glassy or a vitreous form of the carrier solubilizes drug molecules in its matrix. PVP (Polyvinylpyrrolidone) dissolved in organic solvents undergoes a transition to a glassy state upon evaporation of the solvent [24, 25, 26] .
3.2.4. Compound or Complex Formation:
This system is characterized by complexation of two components in a binary system during solid dispersion preparation. The availability of a drug form the complex is dependent on the solubility, dissociation constant, and the intrinsic absorption rate the complex [26] .
3.2.5. Amorphous Precipitation:
Amorphous precipitation occurs when the drug precipitates as an amorphous form in the inert carrier. The high-energy state of the drug in this system generally produces much greater dissolution rates than the corresponding crystalline forms of the drug.
The conversion of a drug to an amorphous form of coprecipitation resulting in increased dissolution has been reported for sulfisoxazole - PVP [27] .
4. Preparation of Methods of Solid Dispersion.
Generally, there are two methods employed to prepare the solid dispersion: fusion or solvent process.
4.1. Fusion Process.
In the fusion method of preparation, the carrier is heated to a temperature just above its melting point and the drug is incorporated into the matrix. The mixture is cooled with constant stirring to homogeneously disperse the drug throughout the matrix. Several mechanisms could operate during the process of dispersion. If the drug has a high degree of solubility in the carrier, the drug could remain “dissolved” in the solid state, yielding what is known as a solid solution.
Particle size reduction under these conditions proceeds to the ultimate level leading to molecular dispersion of the drug in the carrier matrix. These systems show very high drug dissolution rates compared to control samples. If, on the other hand, the solubility of the drug in solid state is not so high, crystallites of the drug become dispersed in the matrix. Such systems show only moderate increases in dissolution rates.
A third mechanism is the conversion of a drug to an amorphous form in the presence of the matrix, again exhibiting different dissolution rates and solubility. Other factors that may play a role include solubilizing effect conferred by the carrier itself, improved wetting or decreased surface hydrophobicity, complexation, and crystallization of the drug in a metastable polymorphic form of altered thermodynamic properties.
An important limitation of the fusion method of preparation is the exposure of drugs to elevated temperatures, particularly if the carrier is a high-melting solid and the drug is heat-sensitive [3] .
This method is very suitable for drugs and carrier that are miscible in the molten state, making melting of the ingredients very easy to accomplish. Preparing solid dispersion by the melt method is not time consuming. Hence many batches of the product can be prepared in a very short time. The method is also advantageous for compounds, which do not undergo significant thermal degradation.
The main disadvantages of the melt method include thermal degradation, sublimation, and polymeric transformation, which can affect the physicochemical properties of the drug including its rate of dissolution. The decomposition or thermal degradation is often composition dependent and affected by melting time and the rate of cooling. [8] In order to reduce decomposition to acceptable levels, melting may be carried out at a temperature just above the highest melting component of the dispersion, which completely melts both drug and the carrier.
The temperature at which the dispersion solidifies affects crystallization rates and may alter both the size of the crystals and the hardness of the dispersion. This may result in tacky or glassy and unmanageable dispersions, which will require storage at elevated temperature to facilitate hardening. Upon communition of such dispersions, crystallization may be induced resulting in modification of dissolution characteristics [3] .
4.2. Solvent Method:
In the solvent method of preparation, the carrier and the active ingredient are dissolved in a suitable organic solvent. This solvent is evaporated at an elevated temperature or under vacuum. As the solvent is being removed, supersaturation occurs followed by simultaneous precipitation of the constituents resulting in a solid residue. The coprecipitate is then dried under vacuum to drive out any solvent freely adhering to the particle surface. However, there is a possibility of the formation of a solvate within the crystal lattice. This presents a problem in terms of pharmaceutical acceptance since most of the solvents used are non aqueous (organic) and toxic. Hence, removal of even trace amounts of the solvent is implied. Highly sensitive techniques such as differential scanning calorimetry (DSC), differential thermal analysis (DTA), thermogravimetric analysis (TGA), and less sensitive procedures like gravimetry and spectroscopy can be used to demonstrate complete solvent removal [28] .
4.2.1. Selection of Solvent:
The choice of solvent and its removal rate are critical to the quality of dispersion. Since the chosen carriers are generally hydrophilic and the drugs are hydrophobic, the selection of a common solvent is difficult and its complete removal, necessitated by its toxic nature, is imperative. Certain solvents may plastisize polymeric carriers, e. g., Polyvinylpyrrolidone (PVP), making their complete removal even more difficult. Careful control of the temperature and rate of evaporation of solvents is essential in controlling the particle size of the drug, and although low temperature cannot always be avoided. The Tolbutamide - PVP dispersion showed an instability that varied to the evaporating temperature [3] .
The procedure is suitable for drugs that are thermolabile; reduced pressure and lower temperatures can be used to evaporate solvent. For aqueous systems, frozen temperatures can be used to evaporate the solvent, which can enhance the integrity of the drug.
Finding a suitable solvent that will dissolve both the drug and the carrier is very difficult and sometimes impossible. This is because most of the carriers are hydrophilic whereas most of the drugs are hydrophobic organic substances. This may be further complicated by the fact that different polymorphic forms of the same drug may be obtained if different solvents are used. Spironolactone dispersions in polyvinylpyrollidone were evaporated from solutions of ethanol, acetonitrile, and chloroform, respectively. [29] The highest dissolution rate was provided by ethanolic dispersions, whereas the chloroform dispersion provided the lowest dissolution rate. After a suitable solvent has been found, the rate of its removal is very critical in some solid dispersion, and complete removal of the solvent is even more difficult to accomplish. Plasticization of some polymers such as polyvinylpyrrolidone has occurred with the use of some solvents. [30] This made removal of the solvent extremely difficult. The volume of organic solvent needed to dissolve a suitable amount of drug and carrier is very large in some cases, and the recovery of solvent may be economically prohibitive.
4.3. Other Methods.
4.3.1. Fusion – Solvent Method:
In the fusion methods a carrier(s) is/are melted and the drug(s) is / are incorporated in the form of a solution. If the carrier is capable of holding a certain proportion of liquid yet maintaining its solid properties, and if the liquid is innocuous, the need for solvent removal is eliminated. Otherwise, this method faces the same criticism of solvent retention described before. This method is particularly useful for drugs that have high melting points or that are thermolabile. The feasibility of the method has been demonstrated for spironolactone and griseofulvin dispersions in polyethylene glycol 6000 [28] .
In this type of preparation, the carrier and the active ingredient are dissolved or suspend in a suitable solvent. This solvent is evaporated by drying it to apply a stream of heated air to remove the solvent [31] . Due to the large surface area of the droplets, the solvent rapidly evaporates and solid dispersion is formed quickly.
4.3.3. Lyophilization (Spray Freeze Drying Method):
This method is used to avoid the heating during the preparation of thermosensitive drugs; spray freeze drying (SFD) has been successfully developed to prepare solid dispersions at ambient temperature, which was made significant development by the research work of William III (2-4). SFD technology involves the atomization of a feed liquid containing poorly water-soluble or insoluble APIs and excipients directly into a cryogenic liquid at ambient temperature to produce a frozen micronized powder that is subsequently dried. This process offers a variety of advantages compared to traditional technologies for solid dispersions, including amorphous structure and high surface area [32, 33, 34] [32, 33, 34] .
4.3.4. Hot-melt Extrusion:
It is a very common method used in the polymer industry. But Speiser [35, 36] and Huttenrach [37] were the first persons who use this technology for pharmaceutical purpose. A melt extrusion consists of the following sections:
& # 8226؛ An opening to feed raw materials,
& # 8226؛ A heated barrel that consists of extruder screws to convey and mix the fed materials,
& # 8226؛ And an exit port, which consists of an optional die to shape the extruding mass.
The Active ingredients and the carrier are fed into the heated barrel of extruder at a constant rate. When the mixture of active ingredient and the carrier is conveyed through heated screws, it is transformed into its “fluid like state”. This state allows intimate and homogeneous mixing by the high shear of extruder screws. An exit port, which consists of an optional die, shapes the melt in the required form such as granules, pellets, films, or powder. An important advantage of the hot melt extrusion method is that the drug/carrier mix is only subjected to an elevated temperature for about one minute, which enables drug that are somewhat thermolabile to be processed.
4.3.5. Electrostatic Spinning Method:
Electrostatic spinning method is a straight-forward process for generating nanofibers. The popularity of this system is due to its ease of implementation, capability of being used with a variety of materials, convenience in obtaining composites of multiple components, and with secondary microstructures (such as core-sheath, side-by-side, and island-in-sea). The applications of electrospun products are expanding, especially in areas relating to tissue engineering and drug delivery.38-42The fast-drying electrospinning process is able to “freeze” drug molecules randomly in the solid polymer fiber matrix into a state comparable with that in a liquid form. This is very useful for preventing phase separation, eg, recrystallization of either drug or matrix during removal of solvents [43-48] [43] .
4.3.6. Supercritical Fluid Technology:
Supercritical fluid technology (SCFT) is a new method to produce fine drug particles and is valuable for product quality. In the pharmaceutical field, the supercritical fluid technology was industrially applied in the early 1980’s.
In this technique the active ingredient and the carrier dissolve in a common solvent that is introduced into a particle formation vessel through a nozzle, simultaneously with CO 2 . When the solution is sprayed, the solvent is rapidly extracted by the supercritical fluid, resulting in the precipitation of solid dispersion particles on the walls and bottom of the vessel [49] .
A supercritical fluid exists as a single phase above its critical temperature and pressure [50] . The most commonly used supercritical fluids include supercritical fluid carbon dioxide (SC-CO2), nitrous oxide, water, methanol, ethanol, ethane, propane, n-hexane and ammonia 18. SC-CO2 is a popular solvent or anti-solvent as it is safe, inexpensive, readily available, and an ideal substitute for many hazardous and toxic solvents. SC-CO2 exists when both the temperature and pressure equal or exceed the critical point of 31°C and 73 atm and has both gas-like and liquid-like qualities. It is this dual characteristic of supercritical fluids that provides the ideal conditions for extracting compounds with a high degree of recovery in a short period of time.
By controlling the level of pressure/temperature /modifier, SC-CO2 can dissolve a broad range of compounds, both polar and non-polar. At present, carbon dioxide technology is one of the fastest growing new process technologies being adopted by the pharmaceutical industry. Supercritical water is a unique medium for safe destruction of dangerous waste by total oxidation due to its special physicochemical properties. Various supercritical fluid technologies used in pharmaceutical processing include:
& # 8226؛ Rapid expansion of supercritical solutions (RESS),
& # 8226؛ Supercritical antisolvent (SAS) precipitation technique.
& # 8226؛ Particles from Gas Saturated Solutions (PGSS),
& # 8226؛ Gas antisolvent system (SAS),
& # 8226؛ Precipitation using compressed antisolvent (PCA) ,
& # 8226؛ Aerosol solvent extraction system (ASES),
& # 8226؛ Solution enhanced dispersion by supercritical fluids (SEDS),
& # 8226؛ Supercritical antisolvent system with enhanced mass transfer (SAS-EM).
4.3.7. Coating on Sugar Beads Using Fluidized Bed-Coating System:
In this method fluidized bed-coating concept is involve. The drug and the active ingredient solution is sprayed onto the granular surface of excipients or sugar spheres to produce either granule ready for tableting or drug-coated pellets for encapsulation in one step. The method can be applied for both controlled - and immediate-release solid dispersions [51] .
4.4. Characterization of Solid Dispersions.
A number of methods have been used to characterize solid dispersions including.
4.4.1. Differential Scanning Calorimetry:
DSC is a frequently used thermoanalytical technique that generates data on melting endotherms and glass transitions. [52, 53] Thermal analysis of samples can be carried out on a differential scanning calorimetry (DSC).
4.4.2. Powder X-ray Diffraction:
Powder X-ray diffraction can be used to qualitatively detect material with long range order. Sharper diffraction peaks indicate more crystalline material. Recently developed X-ray equipment is semiquantitative.
4.4.3. Microscopial Studies:
Polarized light microscope has been used to examine the nucleation and crystal growth kinetics [54] . Polarized light microscope is more sensitive than DSC or XRD in detecting the onset of conversion from the amorphous to crystalline drug in solid solutions. Typically, samples can be examined under the polarized light microscope and images can be taken using digital camera and analyzed by the Motic Images Plus 2.0 software.
4.4.4. Spectroscopic Methods, Especially I. R:
FTIR spectra can be used to detect polymer-drug interactions by following the shift in vibrational or stretching bands of key functional groups. This method has been employed to identify polymer-drug interactions in solid molecular dispersions [55] .
4.4.5. Dissolution Rate determination:
Dissolution Calorimetry measures the energy of dissolution, which is dependent on the crystallinity of the sample. [56] Usually, dissolution of crystalline material is endothermic, whereas dissolution of amorphous material is exothermic.
5. Conclusion.
There are many methods and procedures available to improve the solubility and enhance bioavailability. But Solid dispersion systems have been realized as extremely useful tool in improving the dissolution properties of poorly water-soluble drugs. In recent years, a great deal of knowledge has been accumulated about solid dispersion technology, but other methods like micronization, complexation, pro-drugs concepts also useful in pharmaceutical operations. The deep study is required to prevent the limitation of any method.